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细数实验室化学试剂管理要点

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2017-07-31 13:30
来源:互联网
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  本次话题是关于实验室的化学试剂。希望能够从检验需求、实验室用法和安全等角度与大家共同探讨。以下内容有些是GMP范围内的,有些是行政管理范畴的,有些是安全需要的,所以不一定都要在你的GMP管理文件中进行规定。我的理念是一个企业/实验室,既要有GMP文件,也要有管理制度,后者作为前者的补充,但并不是法规强制的,违反了也不是偏差,顶多是内部处罚。

  实验室化学试剂几乎是药品所有检验(除了个别检测规格重量外观等)的基础,也往往是最容易被忽视的一项内容,尤其是使用了不合适的级别和用量,虽然可能并不会一定带来对检验结果的影响,但有些情况下可能就会影响你的检验结果,甚至可能会造成的异常检验情况。

  1、CAS No.

  美国化学会的下设组织化学文摘社(Chemical Abstracts Service,简称CAS)。该社负责为每一种出现在文献中的物质分配一个CAS编号,这是为了避免化学物质有多种名称的麻烦,使数据库的检索更为方便。其缩写CAS在化学上便成为化合物唯一识别码的代称,相当于每一种化合物都拥有了自己的身份证。

  需要注意的是,同一化合物的不同水合物/无水物拥有不同的CAS号,但与试剂的级别没有关系,CAS号可以避免采购时因一物多名而带来的不必要的麻烦,也就是说你有必要建立一个名称-CAS号对应表,在采购时对一些特殊的试剂备注上CAS号,以避免采购错误或“采购不到”。

  2、MSDS

  MSDS是化学品安全性数据说明书的简称,是化学品生产商和进口商用来阐明化学品的理化特性(如PH值,闪点,易燃度,反应活性等)以及对使用者的健康(如致癌,致畸等)可能产生的危害的一份文件。

  对于一个正规的实验室,化学试剂的MSDS是必不可少的,而且这个东西并不难找,基本上在网上就可以找到绝大多数化学试剂的MSDS。

  为什么要有MSDS,这是我们安全的需要,在这里会有该试剂可能对人和环境的危害以及急救措施,实验室应配备危害性较大的用处较多的试剂的相关的中和剂,以确保一旦危害发生我们能够作出应急处理,试剂在的贮存条件也应参考MSDS的建议。

  3、化学试剂的分级

  通常按照GB的要求可以将化学试剂分为通用试剂、基准试剂和生物染色剂,而通用化学试剂分为化学纯、分析纯和优级纯,并要求其相应标签的主色调分别为中蓝色、金光红色和深绿色,基准试剂与优级纯试剂标签的颜色相同均为深绿色,生物染色剂为玫红色;相应的,中国药典将试剂分为四种,基准试剂、化学纯、分析纯和优级纯,并明确了标定的基准物质为基准试剂,用于杂质限度检查用的标准溶液(例如氯化物、硫酸盐等),应采用优级纯或分析纯,其他检测和制备可以使用分析纯或化学纯试剂。

  网上有很多说明各级别试剂的含量范围的文章,但不知道其原文出处在哪里,一是有很多矛盾的地方,二是这个东西本来就是Case by Case的东西,每个品种的要求都不一样,比如随便找几个试剂的国标,其各级别的含量如下:

试剂名称

优级纯

分析纯

化学纯

基准试剂

氢氧化钠

≥98.0%

≥96.0%

≥95.0%

——

氯化钠

≥99.8%

≥99.5%

≥99.5%

99.95%~100.05%

三氧化二砷

≥99.8%

≥99.5%

≥99.0%

99.95%~100.05%

氧化锌

——

≥99.0%

≥99.0%

99.95%~100.05%

氨水

——

25%~28%

25%~28%

——

  除了基准试剂由于定量准确性的原因要求非常高以外,其他各种试剂各级别都没有一个明确的范围,有些分析纯与化学纯甚至含量范围是一样的,但实际上除了含量以外,其他项目的标准,主要是杂质的限度是有所不同的,所以把级别与含量范围简单的挂钩是不合适的。

  其实,除了国家标准中所列的分级外,化学试剂根据使用目的的不同还有很多种分级方法,比如说我们常用的色谱纯,有些人也常常把它当成一种与上述分级中的一类,甚至有些人还把它当成高纯度的象征,进而当成溶剂对照品来测定残留溶剂,殊不知色谱纯最重要的是纯净度而不是纯度,比如之前我遇到过拿色谱乙醇当对照品去检测乙醇含量,结果发现对照品图谱出现了三个峰,要查标签,结果才发现,其乙醇是不低于96%,另外还规定了甲醇和异丙醇的含量,所以有三个峰也是正常的;另外,还有的色谱纯试剂还分为液相用或气相用,因为试剂本身易氧化,所以液相用的试剂里加入一微量的抗氧剂,但这会对气相造成影响,所以说色谱纯不等于高纯度。除了色谱纯,我们还有一些可以作为标准物质但又不是基准物的试剂,比如说水分标准试剂(二水合酒石酸钠)、pH标准试剂(草酸三氢钾二水合物等)、熔点标准试剂(USP是按照对照品来算的)。除了这些以外,还有一些特殊行业的标准试剂,例如电子行业的摩斯级MOS等。

  那么对于一个新的试剂我们该如何选用呢?最简单的道理,根据我们的用途来选择,比如说上述所说的中国药典规定的试液、杂质溶液和滴定液应按照相应的要求使用,是主要的是我们应按照检验的要求使用合适级别的试剂。比如说USP要求残留溶剂检测按照<467>的方法应使用USP对照品,如果你使用试剂的话则必须要按照对照品管理的要求进行标定,作为工作对照品管理和使用;而这一点在EP中则没有规定使用相应的对照品,而多数是规定使用相应的试剂,这个试剂在通则里是有明确的要求的,同一名称的试剂在EP中是有不同的级别的,只要注意到这一点就可以了;而中国药典和部/局颁国家标准就有点乱七八糟了,有的规定使用对照品、有的没有说(没有说的话按照中国药典的要求就可以使用试剂),但往往中检所又不提供这些所谓的溶剂对照品,最后可能还是统统用试剂。使用试剂作为GC对照品不可怕,毕竟全国人民都知道我们的国情,关键要选择相对纯度较高的,虽然说在色谱检测本身的误差往往还要高于杂质含量,但毕竟有些试剂简单地按照AR、GR选择不是不合适的,比如上述氨水的浓度只有20%多、乙醛的浓度约为40%。

  4、化学试剂的有效期

  相信每个GMP的参与者都知道,任何一个检查官都可能会对你的试剂的有效期提出要求的,也就是说你的试剂是不可能无限期地使用下去的,即使是你的试剂本身没有规定有效期。

  为什么很多试剂没有规定有效期,我想原因可能是多种多样的,我不是处在这个行业里的人,所以也不好说,但应该说首先是国标中没有规定,再加上也没有一个类似于CFDA的机构去批准这个有效期,放你你也不愿意去做什么试验来确定有效期,更何况即使去做稳定性,厂家也只能做在密封条件下的有效期,毕竟你用户在使用频率和使用数量上都有巨大差异。

  那么我们就没有办法了吗?其实也不是,我们一般都可以规定一个开封后的有效期(按生产日期规定有效期是不合适的,因为有很多试剂可能按照你这个标准进厂时就已经过期多年了,我曾经买到过五六十年代生产的试剂),这个有效期可以按稳定的和不稳定的来区分。对于稳定的,是指那些不易被氧化、降解/水解、吸湿、脱水的试剂,这类试剂可以规定得有效期时间长一些,当然这也可以结合你的使用频率和使用量的情况;而对于那些不稳定性的试剂,则要根据你的检验需求来确定合适的有效期,而这些可能往往来源于你的检验偏差和OOS,甚至有时我往往会采购最小包装而一次性使用,因为在成本允许的情况,我并不想去做这样的试剂稳定性试验来确定开封后的有效期。

  那么如果一定要做这样的稳定性的话要怎么做呢?我想首先这样的试剂并不多,你需要把该试剂用于你所有的检品和检验项目给列出来,评估哪个项目受这种试剂的不稳定性影响最大,作为稳定性考查项目,再在规定的最差贮存条件下放置(比如30度),再定期开口放置几分钟(取决于你称量/量取的时间),再在规定的贮存时间下进行考查项目的检验,看对检验项目的影响,最后作出稳定性数据和评价,再乘以一个小于1的安全系数作为有效期(本部分内容仅供参考)。

  当然开封有效期还有一个前提,即不能超过厂家规定的有效期(如果有的话)。

  5、化学试剂的分类管理

  我们除了在国际要求分级的基础上选择合适的级别以外,还要考虑特殊化学试剂的分类管理,这里面主要涉及到几种:剧毒化学品、易制毒化学品、易制爆化学品,以及基准试剂。

  剧毒化学品没什么说的,毕竟是安全问题,所以无论是从国家的要求还是自身的安全角度来说都应该严控,相信大家都不想成为朱令或黄洋第二。至于说剧毒化学品的管理,国家有明确的规定,这里我就不多说了,实验室里有多余的剧毒化学品可是一件非常头痛的事(毕竟以前不严)。如果你的实验室不没有剧毒化学品的话,建议你就不要建立这样的要求了,最好委托外检,要么买外边配好的溶液,毕竟这种溶液国家要求得比较松,而且相对来说安全系数要高得多。

  我一直觉得比较我国比较奇葩的是对于易制毒化学品的管理了,如果说一类易制毒还好理解,那么三类的一些溶剂例如丙酮、盐酸等也放进来,而且现在还要求按照剧毒化学品要求管理,这就有点太那个了。我一直在想如果有一天有人能够开发一个工艺,完全使用水做溶剂制毒就好了,那样的话全国人民就可以享受易制毒化学品的管理了,你每天做饭用水、洗澡用水、上厕所用水都得要申请,而且使用时还要连接到有关部门,他们在下班后还可以免费观赏洗澡的现场直播:男同志洗澡女同志参观、女同志洗澡男同志参观,只准看不准摸,想摸也摸不到J。当然这种工艺我是不敢开发的,我胆小。

  现在又出来个易制爆的,也跟易制毒一样管理。我有点想不明白的是,你烟花厂去管理一下还有意义,你一个制药QC实验室,即使有人能做炸药他能做出来多少!不管他了,人怎么说你怎么做就完了,所谓民不与官斗,更何况我们只是为了生存。

  关键的是基准试剂,建议可能的话,按照官方对照品的管理方式去接收、贮存和使用,毕竟其作用相当于对照品,当然有一些不一样的地方,就是有效期是和中检所不同的要求,含量一般也不需要折算,毕竟纯度非常高,而且只要是合格品,限度范围修约之后就是100.0%,已经不影响含量测定了。

  6、对化学试剂生产商选择的建议

  首先应该说的是,你应该建立起一个试剂生产商清单,这既是GMP的要求,也是为了最大可能避免来自试剂的原因造成对检验的影响,必要的试剂(例如价格高或用量大的)可以建立一套检验方法,对“首采”试剂进行检测,例如GC加水分的检测;甚至有的试剂可能每瓶都要检测,例如CP纯化水用无氮硫酸。

  在建立好清单之后,相应试剂的采购应尽可能在清单范围内进行,以避免不必要的麻烦。我还是在做研发时曾经有天津一家试剂公司强烈建立我使用他们的色谱乙腈,后来干脆送我们一瓶让我们试试,我就扫了一下紫外(当时手里没有GC),结果在250nm以下就呈现巨大的末端吸收,估计里面是或含有丙酮之类的溶剂,这就是这一扫避免了大量的调查时间和采购成本。

  7、对化学试剂最小库存和采购计划的建议

  讲个故事,曾经有一个检验员,在取样后N天告诉我“领导,***柱子没有”,我说那就赶紧买吧;过几天柱子来了,该检验了,都准备好了,又跑来告诉我“领导,***试剂也没有了”@@@,把我气得……

  实验室里最怕什么?要什么时没什么!我就想建立一个体系,以确保这种情况再也不会发生。

  首先,我就打到了一个专人,统计出了所有试剂的清单以及所有试剂一年的用量(不同级别分别统计)(按当时的出库量计算),作为基础数据;但由于之前的管理问题,可能有些试剂采购入库后全部一次性被领入实验室,导致下一年内可能没有出库记录,所以对于那些0出库或出库量非常少的试剂要统计两到三年的出库量,再平均下来。

  其次是设立两个库,一个是外部的试剂库,另一个是实验室试剂间。然后规定实验室试剂间必须保证每种试剂均有,但除了一个包装外,最多只能存放一周的用量,其余的全部退回试剂库。使用时一周两次定期到库房领取。

  第三是重新统计/盘点试剂库内试剂的量,根据前面统计的基础数据,补足一年的试剂量,并保证所有试剂库房内至少有一个包装,也就是说所有试剂(除极个别的一次性使用或试验用试剂)都至少有两个包装,一个在实验室一个在库房。

  以一定时间为周期(例如一个季度或半年),统计出库的所有试剂的品名、级别和数量,照方抓药,直接采购。刚开始时这个数据可以根据实际库存和用量进行调整,毕竟初始数据有很多是有水分的。这样经过几个周期就把最小库存给建立起来了。

  特殊要说明的是,对于因新品种、新方法而引入的新试剂,首先采购应单独有人负责提出,进来之后再按照上述的方法建立采购计划和最小库存。

  8、化学试剂的验收

  化学试剂入厂时应进行验收,包装品名、规格、生产商和数量,并对每一瓶试剂进行编号和登记,这里面强调每一瓶应有一个唯一的编号,这是因为由于试剂生产企业可是没有GMP的,你可以说他们生产出来的产品是“均一的”,但你无法保证生产企业不采用回收瓶,而一旦使用了回收瓶又清洁不好就可能带来了污染的可能性,所以唯一的编号一方面是直到了追溯的作用,另一方面也利于调查。编号没有必要按品种和级别进行研究区分,只要是唯一的且能够从台帐上按照编号追溯到试剂品名、批号、级别、规格和生产企业等信息即可,例如可以采用日期加流水号的方法编号。

  9、化学试剂的存放

  除了上述特殊化学试剂按照相应的国家要求管理外,化学试剂存放还要重点考虑安全性的影响。

  所谓安全性是指防爆防泄,对于试剂库应确保不能过量地贮存试剂,还要注意试剂之间的相容性问题,尤其是挥发性的试剂,比如强氧化剂和强还原剂、强酸和强碱,二者相遇可能产生大量的热进而产生危险,所以应贮存在不同的房间,如果实在没有足够的房间,最差也要使用不同的柜子和不同的排风系统。试剂库有必要的防沙土和吸附棉也是必要的,如果可能的话对于量较大的液体试剂在房间的周边有相应的中和剂也是必要的。

  10、化学试剂的销毁

  过期的化学试剂以及相应的溶液,应考虑集中后到有资质的企业进行销毁,当然一些试剂可以考虑采用其他方法进行销毁:

  1)安全性较高的试剂,例如氯化钠、硫酸钾等,可以用水充分稀释后排到废水处理中心(很多工业园区是有的),甚至可以考虑使用制水站的中水稀释。

  2)强酸强碱,例如盐酸、氢氧化钠等,可以用水稀释再中和后再稀释充分稀释后排到废水处理中心。

  对于废液而言,应考虑分类收集,例如HPLC废液、剧毒废液、重金属废液、强酸废液、强碱废液、无机废液等。

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